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Los comprimidos de aciclovir Los comprimidos de aciclovir Descripción El aciclovir es un análogo de nucleósido sintético activo contra los virus del herpes. Aciclovir tabletas son una formulación para administración oral. Cada comprimido 800 mg de aciclovir contiene 800 mg de aciclovir y los ingredientes inactivos de dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Cada comprimido 400 mg de aciclovir contiene 400 mg de aciclovir y los ingredientes inactivos de dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. El aciclovir es un polvo blanco cristalino con la fórmula molecular C 8 H 11 N 5 O 3 y un peso molecular de 225,2. La máxima solubilidad en agua a 37 y el grado; C es de 2,5 mg / mL. El pKa y rsquo; s de aciclovir son 2.27 y 9.25. El nombre químico del aciclovir es 2-amino-1,9-dihidro-9 - [(2-hidroxietoxi) metil] -6 H-purin-6-ona; que tiene la siguiente fórmula estructural: VIROLOGÍA Mecanismo de acción antiviral El aciclovir es un análogo de nucleósido de purina sintético con in vitro y la actividad inhibidora in vivo contra herpes simplex tipos de virus 1 (HSV-1), 2 (HSV-2), y virus de la varicela-zoster (VZV) en. La actividad inhibidora de aciclovir es muy selectiva debido a su afinidad por el enzima timidina quinasa (TK) codificada por HSV y VZV. Esta enzima viral convierte el aciclovir en monofosfato de aciclovir, un análogo de nucleótido. El monofosfato se convierte más en difosfato por guanilato quinasa celular y en trifosfato por una serie de enzimas celulares. I n vitro. trifosfato de aciclovir detiene la replicación de ADN viral de herpes. Esto se logra en 3 formas: 1) inhibición competitiva de la ADN polimerasa viral, 2) la incorporación en y terminación de la creciente cadena de ADN viral, y 3) inactivación de la ADN polimerasa viral. La mayor actividad antiviral del aciclovir contra HSV en comparación con VZV se debe a su fosforilación más eficiente por el CT viral. Actividades antivirales La relación cuantitativa entre la sensibilidad in vitro de los virus del herpes a los antivirales y la respuesta clínica a la terapia no se ha establecido en los seres humanos, y las pruebas de sensibilidad virus no se ha estandarizado. Pruebas de sensibilidad resultados, expresados como la concentración de fármaco requerida para inhibir en un 50% el crecimiento del virus en cultivo celular (IC 50), varían en gran medida dependiendo de un número de factores. El uso de ensayos de reducción de placa, el IC 50 contra el virus de herpes simplex aísla rangos de 0,02 a 13,5 mcg / ml para HSV-1 y 0,01 a 9,9 mcg / ml para HSV-2. El IC 50 para aciclovir contra la mayoría de cepas de laboratorio y aislados clínicos de VZV oscila desde 0,12 hasta 10,8 mcg / mL. El aciclovir también demuestra actividad contra la cepa de la vacuna Oka de VZV con una media IC 50 de 1,35 mcg / ml. Resistencia a las drogas Resistencia del HSV y VZV al aciclovir puede ser el resultado de cambios cualitativos y cuantitativos en el CT viral y / o ADN polimerasa. aislados clínicos de HSV y VZV con una sensibilidad reducida al aciclovir se han recuperado de los pacientes inmunocomprometidos, especialmente con infección avanzada por VIH. Mientras que la mayoría de los mutantes resistentes a aciclovir aislados hasta el momento de pacientes inmunocomprometidos, se han encontrado para ser mutantes TK-deficientes, otros mutantes que implican el gen TK viral (TK parcial y TK alterada) y la DNA polimerasa se han aislado. mutantes TK-negativas pueden causar una enfermedad grave en lactantes y adultos inmunocomprometidos. La posibilidad de resistencia viral al aciclovir se debe considerar en pacientes que muestran una mala respuesta clínica durante el tratamiento. Aciclovir tabletas - Farmacología Clínica farmacocinética La farmacocinética de aciclovir después de la administración oral han sido evaluadas en voluntarios sanos y en pacientes inmunocomprometidos con herpes simple o infección por el virus de la varicela-zoster. parámetros farmacocinéticos de aciclovir se resumen en la Tabla 1. Tabla 1: Características farmacocinéticas aciclovir (rango) * La biodisponibilidad disminuye al aumentar la dosis. No hubo efecto de los alimentos sobre la absorción de aciclovir (n = 6); por lo tanto, el aciclovir comprimidos se pueden administrar con o sin alimentos. El metabolito urinario único conocido es 9 - [(carboximetoxi) metil] guanina. Poblaciones especiales Los adultos con insuficiencia renal La vida media y el aclaramiento corporal total de aciclovir son dependiente de la función renal. Un ajuste de la dosis se recomienda para pacientes con función renal reducida (ver Dosis y vía de administración). las concentraciones plasmáticas de aciclovir son más altos en los pacientes geriátricos en comparación con los adultos más jóvenes, en parte debido a los cambios relacionados con la edad en la función renal. reducción de la dosis puede ser necesaria en pacientes geriátricos con insuficiencia renal subyacente (ver Precauciones: Uso geriátrico). En general, la farmacocinética de aciclovir en pacientes pediátricos es similar a la de los adultos. La media de vida media después de dosis orales de 300 mg / m 2 y 600 mg / m 2 en pacientes pediátricos de 7 meses a 7 años fue de 2,6 horas (rango de 1,59 a 3,74 horas). Interacciones con la drogas La administración conjunta de probenecid con aciclovir por vía intravenosa ha demostrado que aumenta la media aciclovir vida media y el área bajo la curva de concentración-tiempo. La excreción urinaria y la eliminación renal se redujo correspondientemente. Ensayos clínicos El herpes genital inicial Doble ciego, controlados con placebo han demostrado que el aciclovir administrado por vía oral redujo significativamente la duración de la infección aguda y la duración de la curación de la lesión. La duración del dolor y la nueva formación de la lesión se redujo en algunos grupos de pacientes. Herpes genital recurrente Doble ciego, controlados con placebo en pacientes con recidivas frecuentes (6 o más episodios por año) han demostrado que el aciclovir administrado por vía oral se administra diariamente durante 4 meses a 10 años evitado o reducido la frecuencia y / o severidad de las recurrencias en más de un 95 % de los pacientes. En un estudio de pacientes que recibieron aciclovir 400 mg dos veces al día durante 3 años, 45%, 52%, y el 63% de los pacientes permanecieron libres de recurrencias en el primer, segundo y tercer año, respectivamente. Los análisis de serie de las tasas de recurrencia de 3 meses para los pacientes mostraron que el 71% y el 87% eran libre de recurrencia en cada trimestre. Herpes Zoster Infecciones En un estudio doble ciego, controlado con placebo en pacientes inmunocompetentes con infección por herpes zoster cutánea localizada, aciclovir (800 mg 5 veces al día durante 10 días) acortan los tiempos para lesionar la formación de costras, la curación, y el cese completo del dolor, y la reducción de la duración de la replicación viral y la duración de la formación de nuevas lesiones. En un estudio doble ciego similares, controlado con placebo, aciclovir (800 mg 5 veces al día durante 7 días) acorta los tiempos para completar la formación de costras lesión, la curación y la desaparición del dolor; reducción de la duración de la nueva formación de la lesión; y la reducción de la prevalencia de síntomas neurológicos asociado a zóster localizadas (parestesia, disestesia o hiperestesia). El tratamiento se inició dentro de las 72 horas del inicio de la erupción y era más eficaz si se inicia dentro de las primeras 48 horas. Los adultos mayores de 50 años de edad mostraron un mayor beneficio. Tres de doble ciego, los ensayos aleatorios, controlados con placebo, se llevaron a cabo en 993 pacientes pediátricos de 2 a 18 años con varicela. Todos los pacientes fueron tratados dentro de las 24 horas después de la aparición de la erupción. En 2 ensayos, el aciclovir se administró a 20 mg / kg 4 veces al día (hasta 3200 mg por día) durante 5 días. En el tercer ensayo, las dosis de 10, 15, o 20 mg / kg se administraron 4 veces al día durante 5 a 7 días. El tratamiento con aciclovir acorta el tiempo para 50% de curación; reducido el número máximo de lesiones; reducción de la mediana del número de vesículas; disminución de la mediana del número de lesiones residuales en el día 28; y la disminución de la proporción de pacientes con fiebre, anorexia y letargo por día 2. El tratamiento con aciclovir no afectó a las respuestas inmunes humorales o celulares específicos del virus de varicela-zoster en 1 mes o 1 año después del tratamiento. Indicaciones y uso de aciclovir tabletas Herpes Zoster Infecciones Aciclovir comprimidos está indicado para el tratamiento agudo de herpes zóster (culebrilla). Herpes genital Aciclovir comprimidos está indicado para el tratamiento de los episodios iniciales y el tratamiento de los episodios recurrentes de herpes genital. Varicela Aciclovir comprimidos está indicado para el tratamiento de la varicela (varicela). Contraindicaciones El aciclovir está contraindicado en pacientes que desarrollan hipersensibilidad a aciclovir o valaciclovir. advertencias Aciclovir tabletas están destinados para la ingestión oral. insuficiencia renal, en algunos casos con resultado de muerte, se ha observado con el tratamiento con aciclovir (ver Reacciones adversas: Observado durante la práctica clínica y SOBREDOSIS). Púrpura trombocitopénica trombótica / síndrome urémico hemolítico (PTT / SUH), que ha resultado en la muerte, se ha producido en pacientes inmunocomprometidos que reciben tratamiento con aciclovir. precauciones El ajuste de dosis se recomienda cuando se administra aciclovir a los pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). Precaución se debe tener cuidado al administrar aciclovir a los pacientes que reciben agentes potencialmente nefrotóxicos ya que puede aumentar el riesgo de disfunción renal y / o el riesgo de síntomas del sistema nervioso central reversibles tales como las que han sido reportados en pacientes tratados con aciclovir intravenoso. La hidratación adecuada debe mantenerse. Información para los pacientes Los pacientes son instruidos para consultar con su médico si experimentan reacciones adversas graves o molestos, se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas, tienen la intención de amamantar mientras está tomando aciclovir administrado por vía oral, o tienen alguna otra pregunta. Los pacientes deben ser advertidos de mantener una hidratación adecuada. No existen datos sobre el tratamiento iniciado más de 72 horas después de la aparición de la erupción zoster. Se debe advertir a los pacientes para iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible después de un diagnóstico del herpes zoster. Las infecciones genitales por herpes Los pacientes deben ser informados de que el aciclovir no es una cura para el herpes genital. No hay datos que evalúan si el aciclovir evitará la transmisión de la infección a otros. Debido a que el herpes genital es una enfermedad de transmisión sexual, los pacientes deben evitar el contacto con las lesiones o las relaciones sexuales cuando las lesiones y / o síntomas están presentes para evitar infectar a los socios. El herpes genital también pueden transmitirse en ausencia de síntomas a través de la diseminación viral asintomática. Si está indicado el tratamiento médico de una recurrencia del herpes genital, los pacientes deben ser advertidos de iniciar la terapia con el primer signo o síntoma de un episodio. La varicela en niños sanos suele ser una enfermedad autolimitada de leve a moderada gravedad. Los adolescentes y los adultos tienden a tener una enfermedad más grave. El tratamiento se inició dentro de las 24 horas de la erupción de la varicela típico en los estudios controlados, y no hay información con respecto a los efectos del tratamiento iniciado más tarde en el curso de la enfermedad. Interacciones con la drogas Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Los datos presentados a continuación incluyen las referencias a las concentraciones máximas de aciclovir en plasma en estado estacionario observados en los seres humanos tratados con 800 mg por vía oral 5 veces al día (la dosis apropiada para el tratamiento de herpes zoster) o 200 mg administrada por vía oral 5 veces al día (la dosis apropiada para el tratamiento de herpes genital). concentraciones plasmáticas del fármaco en estudios con animales se expresan como múltiplos de la exposición humana a aciclovir en los esquemas de dosis más altas y más bajas (ver Farmacología clínica: Farmacocinética). El aciclovir se puso a prueba en bioensayos de por vida en ratas y ratones a dosis diarias únicas de hasta 450 mg / kg administrada por sonda. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de tumores entre los animales tratados y de control, ni aciclovir acortar la latencia de tumores. Las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 3 a 6 veces los niveles humanos en el bioensayo de ratón y de 1 a 2 veces los niveles humanos en el bioensayo en ratas. Aciclovir fue probado en 16 in vitro y en ensayos de toxicidad genética in vivo. El aciclovir fue positivo en 5 de los ensayos. El aciclovir no redujo la fertilidad o reproducción en ratones (450 mg / kg / día, p. o.) o en ratas (25 mg / kg / día, s. c.). En el estudio de ratón, los niveles en plasma fueron de 9 a 18 veces los niveles de humanos, mientras que en el estudio en ratas, fueron 8 a 15 veces los niveles humanos. En dosis más altas (50 mg / kg / día, s. c.) en ratas y conejos (11 a 22 y 16 a 31 veces los niveles humanos, respectivamente) de eficacia de la implantación, pero no tamaño de la camada, fue disminuido. En un estudio peri rata y postnatal a 50 mg / kg / día, por vía subcutánea Hubo una disminución estadísticamente significativa en el grupo significa el número de cuerpos lúteos, total de sitios de implantación, y fetos vivos. Sin anormalidades testiculares se observaron en perros que recibieron 50 mg / kg / día, IV durante 1 mes (21 a 41 veces los niveles humanos) o en perros que recibieron 60 mg / kg / día por vía oral durante 1 año (6 a 12 veces los niveles humanos). La atrofia testicular y espermatogénesis se observaron en ratas y perros con dosis más altas. El embarazo Embarazo categoría B. El aciclovir se administra durante la organogénesis no fue teratogénico en el ratón (450 mg / kg / día, por vía oral), conejo (50 mg / kg / día, sc y IV), o la rata (50 mg / kg / día, sc ). Estas exposiciones resultaron en niveles plasmáticos de 9 y 18, 16 y 106, y 11 y 22 veces, respectivamente, los niveles de humanos. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Un registro epidemiológico prospectivo del uso de aciclovir durante el embarazo fue establecida en 1984 y se terminó en abril de 1999 hubo 749 embarazos seguidos en las mujeres expuestas al aciclovir sistémico durante el primer trimestre del embarazo que resulta en 756 resultados. La tasa de ocurrencia de defectos de nacimiento se aproxima a la que se encuentra en la población general. Sin embargo, el pequeño tamaño del registro es insuficiente para evaluar el riesgo de defectos menos comunes o para permitir conclusiones fiables o definitivas con respecto a la seguridad de aciclovir en mujeres embarazadas y sus fetos en desarrollo. El aciclovir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Las madres lactantes concentraciones de aciclovir se han documentado en la leche materna en 2 mujeres después de la administración oral de aciclovir y varió de 0,6 a 4,1 veces los niveles plasmáticos correspondientes. Estas concentraciones se exponen potencialmente al lactante a una dosis de aciclovir de hasta 0,3 mg / kg / día. El aciclovir se debe administrar a una madre lactante con precaución y sólo cuando esté indicado. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de las formulaciones orales de aciclovir en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad. uso geriátrico De 376 sujetos que recibieron aciclovir en un estudio clínico con el tratamiento del herpes zoster en sujetos inmunocompetentes & ge; 50 años de edad, 244 eran de 65 y más, mientras que 111 eran de 75 y más. No se informaron diferencias generales en la eficacia del tiempo hasta el cese de la formación de nuevas lesiones o tiempo de curación entre los sujetos geriátricos y adultos de menor edad. La duración del dolor después de la curación fue mayor en los pacientes de 65 años o más. Náuseas, vómitos, mareos y se informaron con mayor frecuencia en sujetos de edad avanzada. Los pacientes ancianos son más propensos a haber reducción de la función renal y requieren reducción de la dosis. Los pacientes ancianos también son más propensos a tener efectos adversos renales o del sistema nervioso central. Con respecto a los eventos adversos del SNC observados durante la práctica clínica, somnolencia, alucinaciones, confusión, coma y se reportaron más frecuentemente en pacientes de edad avanzada (ver Farmacología clínica Reacciones adversas:. Observado durante la práctica clínica y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.). Reacciones adversas Herpes Simple Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los ensayos clínicos del tratamiento del herpes genital con aciclovir 200 mg administrados por vía oral 5 veces al día cada 4 horas durante 10 días fueron náuseas y / o vómitos en 8 de 298 tratamientos de pacientes (2,7%). Las náuseas y / o vómitos se produjeron en 2 de 287 (0,7%) pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos más frecuentes reportados en un ensayo clínico para la prevención de recurrencias con la administración continua de 400 mg (dos cápsulas de 200 mg) 2 veces al día durante 1 año en 586 pacientes tratados con aciclovir fueron náuseas (4,8%) y diarrea (2,4 %). Los 589 pacientes del grupo control recibieron tratamiento intermitente de las recurrencias con aciclovir por 1 año reportado diarrea (2,7%), náuseas (2,4%) y cefalea (2,2%). Infección de herpes El evento adverso más frecuente reportado durante 3 ensayos clínicos de tratamiento del herpes zóster (culebrilla) con 800 mg de aciclovir oral 5 veces al día durante 7 a 10 días en 323 pacientes fue malestar general (11,5%). Los receptores de placebo reportaron 323 malestar general (11,1%). Varicela El evento adverso más frecuente reportado durante 3 ensayos clínicos de tratamiento de la varicela con aciclovir oral en dosis de 10 a 20 mg / kg 4 veces al día durante 5 a 7 días o 800 mg 4 veces al día durante 5 días en 495 pacientes fue la diarrea (3,2 %). Los 498 pacientes que recibieron placebo presentaron diarrea (2,2%). Observado durante la práctica clínica Además de los eventos adversos informados en los ensayos clínicos, los siguientes eventos han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de aciclovir. Debido a que son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, las estimaciones de frecuencia no se pueden hacer. Estos eventos han sido seleccionados para su inclusión ya sea debido a su gravedad, frecuencia de la información, potencial conexión causal con aciclovir, o una combinación de estos factores. General: anafilaxia, angioedema, fiebre, dolor de cabeza, dolor, edema periférico. Nervioso: comportamiento agresivo, agitación, ataxia, coma, confusión, disminución de la conciencia, delirio, mareos, disartria, encefalopatía, alucinaciones, parestesias, psicosis, convulsiones, somnolencia, temblores. Estos síntomas pueden ser marcados, especialmente en los ancianos o en pacientes con insuficiencia renal (ver Precauciones). Digestivo: diarrea, malestar gastrointestinal, náuseas. Hematológico y linfático: anemia, vasculitis leucocitoclástica, leucopenia, linfadenopatía, trombocitopenia. Tracto hepatobiliar y páncreas: elevación de las pruebas de función hepática, hepatitis, hiperbilirrubinemia, ictericia. Piel: alopecia, eritema multiforme, erupción fotosensible, prurito, rash, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, la urticaria. Órganos de los sentidos: alteraciones visuales. Urogenital: insuficiencia renal, elevación de nitrógeno de urea en sangre, creatinina elevada, hematuria (ver Advertencias). La sobredosis Se han reportado sobredosis que consistieron en la ingestión de hasta 100 cápsulas (20 g). Los eventos adversos que se han reportado en asociación con sobredosis incluyen agitación, coma, convulsiones, y el letargo. La precipitación de aciclovir en los túbulos renales puede ocurrir cuando se excede la solubilidad (2,5 mg / ml) en el líquido intratubular. La sobredosis se ha reportado después de inyecciones en bolo o inapropiadamente dosis altas y en pacientes cuyo equilibrio de líquidos y electrolitos no fueron controlados adecuadamente. Esto ha resultado en BUN y creatinina sérica elevada y la insuficiencia renal posterior. En caso de insuficiencia renal aguda y anuria, el paciente puede beneficiarse de la hemodiálisis hasta que se restablezca la función renal (véase Dosis y vía de administración). El aciclovir tabletas Dosis y Administración El tratamiento agudo de herpes zoster 800 mg cada 4 horas por vía oral, 5 veces al día durante 7 a 10 días. Herpes genital El tratamiento del herpes genital inicial 200 mg cada 4 horas, 5 veces al día durante 10 días. La terapia supresiva crónica para la enfermedad recurrente 400 mg 2 veces al día durante un máximo de 12 meses, seguido de re-evaluación. Los regímenes alternativos han incluido dosis que van de 200 mg 3 veces al día a 200 mg 5 veces al día. La frecuencia y la gravedad de los episodios de herpes genital no tratados pueden cambiar con el tiempo. Después de 1 año de tratamiento, la frecuencia y la gravedad del paciente y rsquo; s infección de herpes genital debe ser reevaluado para evaluar la necesidad de continuar la terapia con aciclovir. 200 mg cada 4 horas, 5 veces al día durante 5 días. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como signo o síntoma (pródromo) de recurrencia. El tratamiento de la varicela Los niños (de 2 años de edad y mayores) 20 mg / kg por dosis por vía oral 4 veces al día (80 mg / kg / día) durante 5 días. Los niños mayores de 40 kg deben recibir la dosis para adultos de la varicela. Adultos y niños mayores de 40 kg 800 mg 4 veces al día durante 5 días. El aciclovir intravenoso está indicado para el tratamiento de las infecciones de varicela-zoster en pacientes inmunocomprometidos. Cuando está indicada la terapia, que debe iniciarse tan pronto como signo o síntoma de la varicela. No hay información sobre la eficacia del tratamiento iniciado más de 24 horas después de la aparición de signos y síntomas. Los pacientes con infarto agudo o crónico Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal, la dosis de aciclovir debe ser modificado como se muestra en la Tabla 3: Tabla 3. Dosis Modificación de Insuficiencia renal Hemodiálisis Para los pacientes que requieren hemodiálisis, la media vida media plasmática del aciclovir durante la hemodiálisis es de aproximadamente 5 horas. Esto se traduce en una disminución del 60% en las concentraciones plasmáticas después de un período de diálisis 6 horas. Por lo tanto, el paciente y el rsquo; s esquema de dosificación debe ajustarse de modo que una dosis adicional se administra después de cada diálisis. Diálisis peritoneal Sin dosis suplementaria parece ser necesaria después del ajuste del intervalo de dosificación. ¿Cómo se aciclovir tabletas Suministrado Los comprimidos de aciclovir, USP 800 mg están disponibles para la administración oral como blanco a blanco grisáceo, ovalados, comprimidos no ranurados impresas "Apotex Logo 5307" en una cara y lisos en el otro lado. Se suministran como sigue: 300 tableta en una botella (0440-7033-81) Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F); excursiones permitidas de 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F) [ver Temperatura ambiente controlada USP] y protegerlo de la humedad. Los comprimidos de aciclovir, USP 400 MG & amp; 800 MG
